1. 概要: シトクロム P450 とは
2. P450 の反応機序
3. シトクロム P450 とステロイドホルモン合成

概要: シトクロム P450 とは

シトクロム P450 (Cytochrome P450; CYP) は、小胞体およびミトコンドリア に存在する酸化還元酵素のファミリーである。なお 450 は p21 や p53 のような分子量ではなく、還元状態で 450 nm に吸収極大があることを意味する。このページでは P450 と表記することにし、表記ゆれは徐々に修正していく。

P450 の機能は、基本的には分子の酸素を活性化して 1 原子を基質に添加し、他の 1 原子を水に還元する反応を触媒することである (3, 5)。つまり標的物質を酸化する酵素と言える。

標的分子に 酸素 を付加することには、以下のような生理的意義があり、P450 は解毒で大きな役割を果たす (3)。

• 酸素付加によって分子は水に溶けやすくなり、身体から排出しやすくなる。
• 他の解毒酵素による変換を受けやすくなる。

また、植物の二次代謝産物合成などでも P450 は重要であり、例えば フラボノイド 合成経路などには多くの CYP450 が含まれる。ヒト は約 60 個、植物 は数百のシトクロム P450 遺伝子をもっている。

真核細胞では小胞体に多く局在し、一部はミトコンドリアに存在する。臓器では肝臓に多い。

反応機序

物質に酸素を付加するのは、化学的に難しい反応である (3)。シトクロム P450 は、ヘム基 heme group の 鉄原子 を使って酸素付加を行っている。

シトクロム P450 は、原則的に以下のようにして分子に酸素を付加する (4、図もこの論文から)。3 番に書かれているように、CYP450 は CYP450 リダクターゼ (CPR) とともに働く必要があり、さらに NADPH を必要とする。

1. 一番上が resting state である。Fe³⁺ は、システインの S 水分子 と弱く結合している。ここから右回りに反応が進む。
2. 基質 RH が水分子を置換する形で結合する。
3. 鉄原子が Fe²⁺ に還元される。これに必要な電子は、シトクロム P450 リダクターゼ によって NADPH から供給される。
4. Fe²⁺ は、酸素原子と結合して再び Fe³⁺ となる。基質とも結合している状態の錯体である。
5. さらに電子および水素原子が供給され、脱水反応が起こる。
6. RH から水素が引き抜かれ、基質ラジカルを生成。
7. 基質ラジカルにヒドロキシル基 -OH を結合させ、ROH を形成する。
8. シトクロム P450 は、これで resting 状態に戻る。

縁の中央を横切る矢印は、バイパスルートを示しているようである (4)。

一原子酸素の付加以外にも、P450 は以下のような反応を触媒する (5)。

• 分子内にペルオキシドを含む化合物を基質にしたときにみられる酸素転移反応
• ヘム鉄上に保持されたペルオキシドを用いた脱ホルミル (C-C結合切断) 反応
• イソフラボン合成過程におけるフェニル基転移反応

P450 の機能

多様な基質を酸化するため、その機能も多岐にわたるが、有名な機能としては以下のものが知られている。

文献 5 に良いまとめの図があったので転載しておく。

シトクロム P450 とステロイドホルモン合成

副腎のステロイドホルモンは コレステロール から生合成される。P450 は、その最初の反応である炭化水素基の除去を触媒する (図、ref 1)。

この反応を触媒するのは遺伝子 CYP11A1 にコードされる P450 であり、とくに cholesterol side chain cleavage enzyme (P450scc) と呼ばれる (2)。

その結果生じる プレグネノロン pregnenolone は、コルチゾル、アルドステロンなど多くのホルモンの前駆体である。

References

1. By Calvero - 投稿者自身による作品, CC 表示-継承 3.0, Link
2. Amazon link: ハーパー生化学 30版.
3. PDBj 入門 シトクロム p450. Link: Last access 2023/12/26.
4. Belcher at al., 2014a. Structure and biochemical properties of the alkene producing cytochrome P450 OleTJE (CYP152L1) from the Jeotgalicoccus sp. 8456 bacterium. J Biol Chem 289, 6535-6550.
5. 吉田、今井 1998a. 化学と生物 36, 389-393.

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