ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体: 構造と機能

protein_gene/p/pdh
2018/03/21 更新

  1. 概要: ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体とは
  2. PDH の構造
  3. PDH の活性制御
    • PDH kinase によるリン酸化制御
    • PDH phosphatase による脱リン酸化制御
    • 代謝産物によるアロステリック制御
    • 脚気、水銀、亜ヒ酸の影響
  4. PDH flux の測定

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概要: ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体とは

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体 (PDH; pyruvate dehydrogenase complex) は、解糖 glycolysis の最終産物であるピルビン酸 pyruvate から、アセチル CoA を合成する酵素の複合体である。ミトコンドリアマトリックス内に局在する (3I)。

触媒する反応は以下の通り。このサイトでは、TCA 回路 の 0 段階目の反応としても説明している。


PDH およびその周辺の反応で、生化学的に重要な点は以下の通り。

  • この反応は好気的条件下で起こり、嫌気的条件下ではピルビン酸は LDH によって乳酸 lactate になる。
  • アセチル CoA はその後 TCA 回路で酸化されるほか、脂肪酸合成などにも使われる。
  • ピルビン酸は、ピルビン酸カルボキシラーゼ PC によってオキサロ酢酸としても TCA 回路に入る。これを補充反応という。

> 通常の酸素濃度では、ATP の 95% 以上が好気呼吸で産生される (4D)。
  • グルコースの大部分が水と二酸化炭素になり、乳酸になるのは 4% 程度。

PDH の構造

ピルビン酸からアセチル CoA への反応は、3 つの酵素と 5 つの補酵素 coenzyme が必要な複雑な反応である (5)。3 つの酵素は PDH complex に含まれる。5 つの補酵素とは thiamine pyrophosphate, lipoic acid, FAD, CoA, NAD+ である。



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PDH の活性制御

ピルビン酸からの acetyl-CoA 合成反応は 不可逆 であり、代謝の非常に重要な分岐点である (5)。この判断がどう重要かというと、

  • 脂肪酸合成の経路は acetyl CoA から分岐する。グリコーゲンは解糖系の中間代謝産物 G6P から作られる。
  • いったんこの反応が起こったら、グルコースは TCA 回路で酸化されるか、脂質になるかという運命しかない。
  • 細胞が低酸素状態にない、と言い切るのと同じである。

この重要な判断を下すために、PDH の活性は多くの経路によって厳密に制御されている。


PDH kinase によるリン酸化制御

ミトコンドリア中のアセチル CoA/CoA 比、NADH/NAD+ 比が上がると、PDHキナーゼ (PDK) が活性化される (1I, 3I) 。PDK は PDH complex をリン酸化して不活性化する (1I) 。

  • End product であるアセチル CoA によって PDH が不活性化される negative feedback である。
  • アセチル CoA が増えることで TCA 回路が回ると、のちに酸化的リン酸化に使われる NADH が生み出される。PDH は NADH によっても不活性化されるため、ここにも negative feedback が効いていると考えてよい。

PDH phosphatase による脱リン酸化制御

インスリンは PDH phosphatase を活性化する。PDP は PDH を脱リン酸化し活性化する (3I)。

Ca2+ は PDP を活性化し、PDH を活性化させる (5) 。肝臓ではエピネフリンシグナルが Ca2+ シグナルを活性化させる。


代謝産物によるアロステリック制御

Acetyl CoA 自身が PDH (E2 component) を阻害する (5)。細胞で脂肪酸の分解が起こっているというシグナルである。

NADH が PDH (E3 component) を阻害する (5)。TCA 回路がよく回っており、エネルギーが十分というシグナル。

ADP とピルビン酸は、PDH kinase を不活性化することで PDH を活性化する (5)。これはエネルギー不足のシグナル。


脚気、水銀、亜ヒ酸の影響

補酵素 thiamine diphosphate は thiamine (ビタミン B1) から合成される。ビタミン B1 不足による脚気 beriberi では、PDH の活性が低下している (5)。同様に、水銀 mercury や亜ヒ酸 arsenite も PDH を阻害する。

これらの毒物の作用は、グルコースを主要なエネルギー源とする神経系にまず現れる。水俣病のネコなど。他の組織では、グルコース以外の物質、とくに脂質をエネルギー産生に利用できるため、神経系よりも悪影響が遅く出る (5)。


PDH flux の測定

MRS により、ピルビン酸が代謝される様子を in vivo で測定することが可能である。13C で標識したピルビン酸をラットに注射し、心臓における代謝を調べた論文がある (3R)。

13C を含む代謝産物は、下図Aのように異なる周波数のピークとして観察される。そのタイムコースをとると可視化、定量するとそれぞれ B, C のようになる。最初の大きなピルビン酸のピークが注射を示し、他の物質に代謝されていく様子をみることができる。

最終的にはTCA回路で二酸化炭素になり、炭化水素イオン bicarbonate として検出されるようになる。この論文では、絶食 fasting または streptzotocin 誘導した糖尿病のラットでは、ピルビン酸由来の HCO3- が減少することなどが明らかにされている。

つまり、飢餓または糖尿病の状態では、心臓はピルビン酸でなく他の栄養素 (脂肪酸、ケトン体) を主要なエネルギー源にしていることが示唆される。糖尿病モデルでは、血糖値 blood glucose level が高いほど、ピルビン酸の代謝が低いという負の相関が示されている。


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References

  1. Jucker et al. 1997a. 13C and 31P NME studies on the effect of increased plasma free fatty acids on intramusclular glucose metabolism in the awake rat. J Biol Chem 272, 10464-10473.
  2. Jiang et al. 2009a. Recurrent antecedent hypoglycemia alters neuronal oxidative metabolism in vivo. Diabetes 58, 1266-1274.
  3. Schroeder et al. 2008a. In vivo assessment of pyruvate dehydrogenase flux in the heart using hyperpolarized carbon-13 magnetic resonance. PNAS 105, 12051-12056.
  4. Lardon et al. 2005a. 1H-NMR study of the metabolome of an exceptionally anoxia tolerant vertebrate, the crucian carp (Carassius carassius). Metabolomics 9, 311-323.
  5. Amazon link: ストライヤー生化学: 使っているのは英語の 6 版ですが、日本語の 7 版を紹介しています。参考書のページ にレビューがあります。