1. 概要: テロメラーゼとは
2. テロメラーゼとがん
   • 長いテロメアはがんの risk factor
   • がん細胞はテロメアが短い
   • 進化的視点

概要: テロメラーゼとは

テロメラーゼ teromerase とは、テロメアを伸長する作用をもつ RNA および 酵素 の複合体である。RNA 部分を telomere RNA component (TERC) という。酵素部分は RNA を鋳型に DNA を合成する逆転写酵素であるため、telomere reverse transcriptase (TERT) と呼ばれる (図、文献 5)。

一般に、哺乳類では生殖細胞、がん細胞および幹細胞でテロメラーゼ活性がみられる。その他の細胞はテロメラーゼがなく、ゆえに分裂回数が限られている。これはがんを防ぐための適応であると考えられている。細胞の分裂限界を ヘイフリック限界 Hayflick limit という。

> テロメア長。

• 精子は 15 kb 程度で長さは加齢で変化しない。血液細胞は 5 kb で、加齢に伴い短くなる (3)。
• テロメア長から寿命を予測できるという論文もある (4, 下の図もこの論文から)。

テロメラーゼとがん

がん とテロメアに関する面白いレビューを読んだので (1)、とりあえずその内容をここに記載しておく。内容が増えてきたらページ分割を考える。

約 90% の malignant cancer は、ヒトの体細胞に通常は検出されないテロメアーゼ活性を示す (2)。

長いテロメアはがんの risk factor

テロメアの長さは人によって違っており、テロメアが長い人ほどがんにかかるリスクが高い。これは、がんの 2-Hits hypothesis で説明することができる (2; also see がんのページ)。

1. 分裂中の幹細胞に、その細胞が集団内で優占するような変異が入る。典型的には分裂速度の増加。これが first hit である。
2. DNA への変異は主に細胞分裂時に入るので、first hit を受けた細胞は second hit を受けるリスクが増す。
3. ただし、テロメアが短いと first hit 後の分裂回数が少なくなる。したがって テロメアが長い細胞ほど、second hit を受けやすくなる。
4. がんが症状として現れるのは second hit のあと、malignant になってから。よってテロメアが長い人の方ががんになりやすい。

がん細胞はテロメアが短い

しかし、一般に がん細胞はテロメアが短い (2)。これは telomere length paradox として知られる。

これは、2nd hit 前の活発な分裂によってテロメアが短くなっているものと解釈される。

進化的視点

• がんにかかりにくいゾウは約 40 コピーの p53 をもっている。
• また、長寿の哺乳類であるクジラは、DNA 修復機構に positive selection がかかっている。これらの動物と比較すると、ヒトはテロメアが短くテロメラーゼの活性も低い。
• これは、ヒトはテロメアを制御し、細胞分裂の回数を少なく抑えることで、進化的にがんに対応してきたと考えられるらしい。
• そのトレードオフとして、組織の再生がしにくくなり degenerative disease のリスクが上がる。
• このトレードオフは、種間だけでなくヒトの集団でも認められる。つまり、比較的テロメアが長い集団はがんのリスクが高く、短い集団は degenerative disease のリスクが高い。

References

1. Aviv et al. 2017a. Mutations, cancer and the telomere length paradox. Trends Cancer 3, 253-258.
2. Shay and Wright 2011a (Review). Role of telomeres and telomerase in cancer. Semin Cancer Biol 21, 349-353.
3. Morin 1997a (Review). Telomere control of replicative lifespan. Exp Gerontol, 32, 375-382.
4. Heidinger et al., 2012a. Telomere length in early life predicts lifespan. Proc Natl Acad Sci 109, 1743-1748.
5. By Sierra Sciences, LLC - Sierra Sciences, LLC (uploaded from intranet), CC BY 3.0, Link

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