ハンチントン病: 不随意運動と認知症を主症状とする遺伝病

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このページの最終更新日: 2024/12/15

概要: ハンチントン病とは

ハンチントン病 Huntington disease は、筋肉の不随意運動、精神遅滞などを主な症状とする遺伝病である (1I)。常染色体優性遺伝病に分類される。筋肉の不随意運動が踊っているようにも見えることから、かつてはハンチントン舞踏病 Huntington chorea とも呼ばれていた。

Youtube.com に、不随意運動の動画がある。

原因遺伝子は huntingtin (HTT; -ton でなく -tin) で、この遺伝子中の CAG という繰り返し配列の回数が多いと発症することが知られている (1I)。35 回以上の繰り返しが発症の目安である (1I)。発症する年齢はリピート配列の長さ相関しており、長いほど発症が早い。

CAG 配列はグルタミンをコードする (Gln, Q)。つまり HTT タンパク質にポリグルタミンが付加されることになる。これにより脳で HTT タンパクが凝集することが問題のようだ。

このメカニズムから、ハンチントン病は polyQ disease とも呼ばれる。ただし、ハンチントン病の他にも polyQ disease はあるので、この呼び方は正確ではない。

> PolyQ disease に関する総説 (4)。モデル構築論文への comment のようだ。

少なくとも 9 種類の neurodegenerative disease が、CAG repeat expansion に起因している。
PolyQ expansion in androgen receptor は、spinal bulbar muscular atrophy という病気の原因となる。
大きいタンパク質への polyQ 導入は、凝集と病態に十分であるという結果が animal model で出ていたが、最近ではタンパク質の種類、状態が重要と考えられている。
たとえば、Ser421 or Ser13 and 16 のリン酸化は、ハンチントン病の polyQ の影響を abrogate する。この他にも、リン酸化が polyQ の影響と関係する例がたくさん載っている。
リン酸化などの翻訳語修飾は、タンパク質の conformation を変えて機能を制御するが、conformation は平衡状態にある。PolyQ はこの平衡をずらすことによって、ときに gain-of-function 変異となる、というのが結論。
したがって、リン酸化とは相互に影響し、タンパク質の機能が失われるような変異を polyQ とともに付与すると、表現系が出ないこともある。

マウスのモデルでは RNAi による変異 HTT のノックダウンが効果的であるとする報告がある (3)。しかし、ノックダウン後にも微量の変異 HTT は検出されるため、ゲノム編集による治療が注目されるようになっている。

> CRISPR/Cas9 でハンチントン病に関係する変異を編集したという論文 (1R)。

除去するだけでなく、フレームシフトを引き起こして変異 HTT を無害化する試みもある (2)。

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Shin et al. 2016a. Permanent inactivation of Huntington’s disease mutation by personalized allele-specific CRISPR/Cas9. Hum Mol Genet, published online.
Im et al. 2016a (Review). Applications of CRISPR/Cas9 for gene editing in hereditary movement disorders. J Mov Disord 9, 136-143.
Harper et al. 2005a. RNA interference improves motor and neuropathological abnormalities in a Huntington’s disease mouse model. PNAS 102, 5820–5825.
Kratter and Finkbeiner, 2010a (Review). PolyQ disease: too many Qs, too much function? Neuron 67, 897-899.