PI3 キナーゼ: 構造と機能

protein_gene/p/pi3k
2018/07/19 更新

  1. 概要: PI3K とは
  2. 調節サブユニット p85
  3. 触媒サブユニット p110

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概要: PI3K とは

I - III 型のファミリーが存在するが、Ia 型に属する PI 3-kinase がインスリンシグナルの伝達に重要である。

  • LY294002でinsulin-stimulated glucose transortとGLUT4 translocationが両方止まる (1)。
  • PDGFでもPI3Kは活性化されるが、糖取り込みは起こらない。
  • 3T3-L1を用いた解析から、p110betaが糖取り込みに重要とされてきた。
  • Rac, CdC42などはPIP3が集まっている場所で活性化し、アクチン重合を引き起こすことが知られている。

調節サブユニット p85

N - SH3 domain - BH domain (Bcr homology) - SH2 domain x 2

アイソフォーム同士は、p85の2つのSH2 domain間の配列 (IS2; inter-SH2 domain) およびp110のp85結合ドメインで結合する。

p85alphaとp85betaの2種が存在。

> C. elegansのP85 subunitに相当するAAP-1 に関する論文 (2)。

  • p85, p55, p50alpha, p85betaは全てYXXM motifに結合。p110をリクルートし活性化する。
  • SH2 domainが2つ並んでいる分子をデータベースで検索。AGE-1 adaptor protein (aap)と名付けた。
  • AAP1とAGE-1の結合を確認した。
  • マウスでは、p50/p55alphaは、p85alphaのinsulin-stimulated p110 Ac.を補償できる。
  • aap-1 mutant fenotypeが微妙なので、通常のシグナルに必須ではないと考えられる。dauer arrest mutant のスクリーニングにも引っかかってこなかった。
  • DrosophilaのDp60 null mutantはp110のそれよりも表現型が弱い。regulatory subunitは重要でない。

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触媒サブユニット p110

p85結合ドメイン - ras結合ドメイン - C2 domain - PIKa (PI 3-kinase family, accessory) domain - kinase domain.

ras結合ドメインにはrasが結合し、PI3K活性を制御する。C2 domainは、一般にCa2+依存的、あるいは非依存的に膜リン脂質と結合する。PIKa domainの役割は不明である。

p70S6K、some isoforms of PKC、Akt/PKB (3)。

p110alpha, beta, deltaの3種が存在。alpha, betaは広範な組織で発現するが、deltaは白血球のみ。


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References

  1. Clark et al. 1998a. Intracellular localization of phosphatidylinositide 3-kinase and insulin receptor substrate-1 in adipocytes: potential involvement of a membrane skeleton. J Cell Biol, 140, 1211-1225.
  2. Wolkow et al. 2002a. Insulin receptor substrate and p55 orthologous adaptor proteins function in the Chaenorhabditis elegans daf-2/insulin-like signaling pathway. JBC, 277, 49591-49597.
  3. Tsakiridis et al. 1996. Insulin activates a p21-activated kinase in muscle cells via phosphatidylinositol 3-kinase. JBC, 271, 19664-19667.